Die Behandlung von Mehretagenläsionen bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit hat sich zur gefäßchirurgischen Herausforderung entwickelt. Das Wissen um die Bedeutung der Zu- und Ausstromsituation bei peripherer Rekonstruktion und die Verfügbarkeit neuer Techniken stellt der modernen Gefäßchirurgie neue Aufgaben. Insbesondere die Therapie von Stenosen und / oder Verschlüssen der Zu- und / oder Abstrombahn stellt eine wichtige Indikation für den Einsatz endovaskulärer Verfahren dar. Das Patientenkollektiv war naturgemäß sehr inhomogen und die Nachuntersuchung aufwendig. Da aber in der Literatur entsprechende Daten fehlen erschien die Erarbeitung erster Langzeitergebnisse der simultanen endovaskulären Begleittherapie bei peripheren Revaskularisationseingriffen wichtig. Im Zeitraum vom 21.12.1991 bis 06.04.1999 wurden insgesamt 76 Patienten mit peripher arterieller Mehretagenerkrankung in die prospektive Studie aufgenommen. Der Altersdurchschnitt betrug zum Operationszeitpunkt 65,72 ± 9,98 Jahre, wobei Männer im Durchschnitt sieben Jahre früher als Frauen operiert wurden. An 79 Extremitäten erfolgte eine endovaskuläre Begleittherapie simultan mit einer Bypassneuanlage (n = 44) oder der Bypassthrombektomie (n = 35). Indikationen für die endovaskuläre Behandlung waren hämodynamisch relevante Stenosen sowie kurzstreckige Arterienverschlüsse. Es erfolgten insgesamt 99 endovaskuläre halboffene Ballonangioplastien, in 20 Fällen wurde zusätzlich ein Stent appliziert. In 33 Fällen war die Angioplastie in der Zustrombahn der peripheren Rekonstruktion, in 45 Fällen ausschließlich in der Ausstrombahn und in 17 Fällen sowohl in der Zustrom- als auch in der Ausstrombahn erforderlich. Weitere vier endovaskuläre Maßnahmen dienten der Behandlung von Bypassstenosen. Es wurde bei allen Patienten im Zeitraum von September 1999 bis Oktober 2000 eine zunächst telefonische Nachsorge angestrebt die in 98,73 % durchgeführt werden konnte. Das mittlere Nachuntersuchungsintervall lag bei 3,33 ± 1,66 Jahren. Die 30-Tages Letalität betrug 5,06 % (n=4), zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren weitere 13 Patienten verstorben. Insgesamt 19 Patienten mussten sich einer Majoramputation unterziehen. Bei 33 Patienten wurden im Nachsorgezeitraum weitere Revaskularisationsmaßnahmen notwendig. Präoperativ befanden sich 55,07 % der Patienten im Stadium II b nach Fontaine, 21,74 % im Stadium III und insgesamt 23,19 % im Stadium IV. Zum Nachuntersuchungszeitpunkt waren 18,75 % der untersuchten Extremitäten beschwerdefrei. Eine Einschränkung der Gehstrecke im Sinne einer pAVK II a fand sich bei 37,50 %, eine Einschränkung der Gehstrecke auf unter 200 Meter zeigte sich in insgesamt 35,42 %. Kein Patient litt zum Zeitpunkt der Nachsorge unter Ruheschmerz, lokale Nekrosen fanden sich bei 8,33 % der Extremitäten. Die Auswertung des kumulativen Beinerhalts nach der Kaplan-Meier-Methode zeigte für einen Zeitraum von einem Jahr (zwei Jahren, vier Jahren) bei 78 Patienten einen Wert von 81,56 % (78,74 %, 72,74 %). Getrennt nach gefäßchirurgischer Indikation ergaben sich für den gleichen Zeitraum Beinerhaltsraten von jeweils 88,24 % in der Iliakalstrombahn, von 84,25 % ( 84,25 % und 69, 54 %) in der Femoralstrombahn sowie von 73,00 % (73,00 % und 65,72 %) nach Bypassthrombektomie. Von Juli bis Oktober 2000 wurde bei den noch mit erhaltener Extremität lebenden 34 Patienten (35 Extremitäten) eine persönliche Nachuntersuchung angestrebt. Diese konnte in 73,53 % (n = 25 ) erfolgreich durchgeführt werden. Anhand dieser Daten kann über die primären und sekundären Offenheitsraten berichtet werden: Die primäre Patency nach Eingriffen in der Iliakalstrombahn beträgt jeweils 63,64 % nach einem (zwei und vier Jahren), während sich die sekundäre Offenheitsrate im gleichen Zeitraum auf 100 % (100 %, 83,33 %) beziffert. In der Femoralstrombahn konnte nach simultan endovaskulärer und chirurgischer Therapie eine primäre Offenheitsrate von 58,33 % (41,67 %, 41,67 %) erreicht werden, die sekundäre Offenheitsrate betrug jeweils 85,71 %. Die adjuvante Sicherung der Zu- und Abstrombahn bei Bypassthrombektomie lieferte primäre Offenheitsraten von 34,62 % (30,77 %, 12,31 %), die sekundäre Offenheitsrate betrug 66,67 % (60,00 % und 32,00 %) bei gleicher Nachbeobachtungszeit. Die simultane Ein- und Ausstromverbessung bei peripheren Revaskularisationseingriffen zeigt ermutigende Langzeitergebnisse bei der Therapie von Mehretagenerkrankungen. Der Simultaneingriff vermeidet die Morbidität des separaten perkutanen Zugangs und stellt bei diesem meist multimorbiden Krankengut eine schonende und patientenfreundliche Vorgehensweise dar.

Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit bestand in der Etablierung einer dissoziierten Kultur mesencephaler Vorläuferzellen der Ratte und deren nicht-virale Modifikation mittels kationischer Lipide. In Vorversuchen wurden Faktoren zur Optimierung nicht-viraler Transfektionsverfahren ermittelt. Zur Untersuchung des Einflusses der Zellproliferation auf die Transfektionseffizienz, wurden LAN-5 Neuroblastomzellen in zwei Ansätzen mit unterschiedlichem mitotischen Index mittels Effectene (Qiagen, Hilden) transfiziert. Es konnte gezeigt werden, dass proliferierende LAN-5 Zellen fast 15-fach höhere Transfektionsraten bei der Transfektion mit Effectene erzielen. In dem selben Versuchsansatz wurde die Transfektionsrate des klonierten RSV-GFP, basierend auf dem pRep7-Konstrukt, mit der des bereits bekannten CMV-GFP Plasmids verglichen. Im Gegensatz zu den Erwartungen wurden mit dem pRep7-Konstrukt deutlich niedrigere Effizienzen beobachtet. Das VM-Gewebe wurde in dissoziierten in vitro Kulturen gemäß den Protokollen von Studer und Kollegen (1998) kultiviert. Durch Gabe von bFGF wurden die neuronalen Vorläuferzellen zunächst expandiert, und erst durch Entzug von bFGF und Zugabe von fetalem Kälber Serum setzte die Differenzierung ein. Dies konnte mit immunhistochemischen Markern nachgewiesen werden. Da die Protokolle zur Transfektion von organotypischen VM-Kulturen mit Effectene zu toxisch für dissoziierte Vorläuferzellen waren, musste die eingesetzte Menge an Effectene (Qiagen, Hilden) um das 10-fache reduziert werden. Im Vergleich zu Effectene, erzielten die getesteten Versuchslipide (Qiagen, Hilden) bis zu 31-mal höhere Transfektionseffizienzen. Die immunhistochemische Charakterisierung der transfizierten Zellen belegte die Transfektion TH-positiver Neurone. Durch die vorgelegte Arbeit konnten Methoden zur genetischen Modifikation primären mesencephalen Gewebes etabliert werden, die auf chemisch genau definierten Lipid-Komponenten beruhen und die nicht mit den Risiken viraler Vektorsysteme behaftet sind. Durch den effizienten Einsatz Lipid-vermittelten Gentransfers entstehen damit neue Perspektiven für einen möglichen Einsatz nicht-viraler Transfektionsverfahren in ex vivo Gentherapie-Ansätzen.

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) findet seit einigen Jahren zunehmende Beachtung als potentielle Behandlungsform für eine Reihe von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Die umfangreichste Datenbasis liegt bisher für die behandlung depressiver Störungen vor. In früheren rTMS-Studien wurde ein antidepressiver Effekt nach hochfrequenter Stimulation des linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) und nach niederfrequenter Stimulation des rechten DLPFC nachgewiesen. In den ersten Studien mit hochfrequenter rTMS bei gesunden Probanden wurde über hemisphärisch lateralisierte Effekte berichtet, mit einer Stimmungsverschlechterung nach Stimulation des linken DLPFC und Stimmungsverbesserung nach Stimulation des rechten DLPFC. Weitere Studien mit ähnlichen Stimulationsparameter konnten diese Ergebnisse jedoch nicht verifizieren. Stimmungseffekte nach niederfrequenter Stimulation wurden bei gesunden Probanden bislang nur in einer Studie untersucht. Effekte nach Stimulation des anteromedialen präfrontalen Kortex (AMPFC) wurden bislang nicht systematisch untersucht. Weitere, nicht stimmungsbezogene Befindlichkeitsqualitäten wurden bisher kaum einbezogen. Fragestellung der Arbeit war, ob sich auch bei niederfrequenter rTMS signifikante lateralisierte Stimmungseffekte nachweisen lassen. In einem explorativen Teil wurde zusätzlich untersucht, ob sich Veränderungen weiterer Befindlichkeitsqualitäten zeigen. Zusätzlich wurde explorativ der Einfluß bestimmter Persönlichkeitszüge auf die Reagibilität der Probanden bei den einzelnen Untersuchungsbedingungen untersucht. In einem randomisierten cross-over Design erhielten 16 rechtshändige Probanden eine niederfrequente rTMS (0,5 Hz, 150 Stimuli pro Sitzung, 120% der individuellen motorischen Schwelle) des rechten und linken DLPFC, rechten und linken AMPFC sowie des occipitalen Kortex. Die Messung der Stimmung und der Befindlichkeit erfolgte mit einer standardisierten Selbstrating-Skala (Eigenschaftswörterliste, Globalform) mit 15 Subskalen sowie mit 8 visuellen Analogskalen. Zur Messung der Persönlichkeitszüge wurden der NEO-FFI und der Sensation-Seeking-Test (SSS, Globalskala) eingesetzt. Bei allen Skalen zeigten sich deutliche individuelle Unterschiede und inkonsistente Reaktionen. Bei den Stimmungsskalen ergaben sich nach α-Korrektur keine signifikanten Effekte, Tendenzen waren jedoch erkennbar. Auch im direkten Vergleich zwischen den einzelnen Regionen fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Bei den Befindlichkeitsskalen waren die Effekte z.T. stärker als bei den Stimmungsskalen. Nach rechts dorsolateraler Stimulation kam es vor allem zu einer Abnahme von Extravertiertheit, Vertrautheit, Konzentriertheit und des globalen Zustandes. Links dorsolateral fand sich im Wesentlichen eine Abnahme der Erregtheit sowie eine Zunahme der Verträumtheit und der Ruhe. Nach rechts anteromedialer Stimulation kam es vor allem zu einer Zunahme der Selbstsicherheit und von Ärger. Links anteromedial war eine Zunahme von Introvertiertheit und Benommenheit sowie eine Abnahme von Aktiviertheit, Empfindlichkeit und der Angst zu verzeichnen. Nach occipitaler Stimulation fanden sich kaum Änderungen. Im Vergleich zur occipitalen Kontrollbedingung zeigten sich rechts dorsolateral eine Zunahme der Empfindlichkeit und eine Abnahme der Aktiviertheit und der Vertrautheit, links dorsolateral eine Abnahme der Aktiviertheit und der Konzentriertheit. Rechts anteromedial fand sich eine Abnahme der Ängstlichkeit, links anteromedial eine Abnahme der Extravertiertheit und der Aktiviertheit. Im Direktvergleich rechts vs. links ergaben sich dorsolateral signifikante Seitenunterschiede in den Skalen „Extravertiertheit“, „Erregtheit“ und „Verträumtheit“, anteromedial bei den Skalen „Aktiviertheit“, “Benommenheit“ und „Extravertiertheit“. Auch im Vergleich dorsolateral vs. anteromedial ergaben sich signifikante Unterschiede: rechts bei den Skalen „Extravertiertheit“ und „Globaler Zustand“, links bei „Aktiviertheit“ und „Empfindlichkeit“. Bei der explorativen Untersuchung des Einflusses von Persönlichkeitsfaktoren fanden sich im Bereich der Stimmungsskalen keine signifikanten Korrelationen mit dem NEO-FFI. Bei der Persönlichkeitseigenschaft „Sensation Seeking“ (SS) ergaben sich Hinweise auf eine Beteiligung des linken AMPFC: In einem Extremgruppenvergleich kam es nach rTMS des linken AMPFC bei der Gruppe mit hohem SS zu einer leichten Stimmungsverbesserung, bei Probanden mit niedrigem dagegen eher zu einer Stimmungsverschlechterung. Tendenziell kam es nach rTMS im Vergleich beider Gruppen zu einer Angleichung der Stimmungslage. Der SSS könnte damit ein Prädiktor für ein unterschiedliches Ansprechen von Probanden auf niederfrequente rTMS des linken AMPFC sein. Die auf der Basis des explorativen Teils der vorliegenden Arbeit generierten Hypothesen müssen in zukünftigen kontrollierten Probandenuntersuchungen spezifisch getestet werden. Von zunehmender Bedeutung dürften dabei die Kombination mit weiteren Verfahren wie z.B. funktionelle Bildgebung, Neuronavigation, brain-mapping sein. Insgesamt zeigt sich, daß die Methode der rTMS ein wertvolles Forschungsinstrument zur Untersuchung der komplexen Funktion des prä-frontalen Kortex darstellt und damit zu einem verbesserten Verständnis der Regulation von Stimmung, Emotionen und Befindlichkeit beitragen kann.

Das epitheliale Adhäsionsmolekül EpCAM wird insbesondere in gesunden Adenoepithelien exprimiert, nicht aber in den mukösen Plattenepithelien der oberen Atem- und Verdauungswege. Aus diesen Geweben hervorgehende Plattenepithelkarzinome dagegen zeigen eine Überexpression von EpCAM. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen zudem, dass die Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region EpCAM außerdem in einer hyperglykosilierten Proteinvariante exprimieren, die das Ergebnis posttranskriptioneller Modifikation ist. So konnte gezeigt werden, dass in gesundem und in malignem Gewebe tatsächlich unterschiedliche Glykosilierungsformen von EpCAM vorliegen: In gesundem Gewebe wird EpCAM als unglykosiliertes Protein von 37 kDa exprimiert. Das aus Tumorgewebe stammende EpCAM hingegen war in den untersuchten Karzinomzelllinien aus SCCHN, Mamma- und Kolon und in den Gewebsproben aus Patienten mit SCCHN und mit Kolonkarzinomen hyperglykosiliert. Dabei zeigten die Karzinome ein heterogenes Bild mit unterschiedlichen Variationen und Kombinationen der verschiedenen Glykosilierungsformen. Gesundes EpCAM-positives Schilddrüsenepithel und auch gesunde Kolon- und Magenschleimhaut dagegen exprimierten vorwiegend unglykosilierte Formen von EpCAM. Innerhalb von Probenpaaren aus SCCHN und autologem Schilddrüsengewebe war EpCAM in den meisten Fällen (81,5 %) in der Karzinomprobe stärker glykosiliert als im gesunden Epithel, eine analoge Verteilung der Glykosilierungsmuster zeigten die Probenpaaren aus gesunder und neoplastisch veränderter Kolon- und Magenschleimhaut. In epithelialen Neoplasien wird EpCAM eine essentielle Bedeutung für die Karzinogenese zugeschrieben. Gleichzeitig dominieren in SCCHN und in anderen Karzinomen hyperglykosilierte Proteinvarianten von EpCAM, die in gesunden Epithelien nicht oder kaum anzutreffen sind. Man könnte daher vermuten, dass zwischen der posttranslationalen Hyperglykosilierung von EpCAM und den funktionellen Eigenschaften des tumorassoziierten Antigens in Karzinomzellen ein enger Zusammenhang besteht. Weitere Untersuchungen wären notwendig, um die molekulare Struktur und funktionelle Bedeutung der hyperglykosilierten Proteinvarianten von EpCAM in Karzinomen zu klären. Die Identifizierung karzinomspezifischer Epitope auf dem Glykoprotein EpCAM wäre Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer Antikörpern, die hyperglykosiliertes EpCAM auf Karzinomzellen erkennen. Ziel wäre eine Immuntherapie mit EpCAM von hoher Karzinomspezifität und somit ein hoher therapeutischer Wirkungsgrad bei geringerer Toxizität. Für Patienten mit SCCHN könnte dies insbesondere bei minimal residual disease zu einer Verbesserung der bisher ungünstigen Prognose führen.

Die auf dem Markt befindlichen Nagelsysteme zur Versorgung proximaler Femurfrakturen sind nicht unumstritten. Gefürchtet ist insbesondere die Dislokation der in den Schenkelhals eingebrachten Schraube. Es wird über ein neues Nagelsystem (TargonPF) mit einem teleskopierbaren Tragsystem, eine aus zwei Anteilen bestehende Schenkelhalschraube (Traghülse und Tragschraube), die ein schadloses Nachsintern der Fraktur ohne die typischen Komplikationen älterer Nagelsysteme ermöglichen soll, berichtet Als zweite Fixierung wird ein Antirotationsstift eingebracht. Beide proximalen Verriegelungen haben durch ein Gewinde eine feste Fixierung im Nagel selbst. Im Zeitraum 01.01.1999 bis 31.12.2000 haben wir 64 Patienten, 47 Frauen, 17 Männer, im Alter von 37 bis 99, Durchschnittsalter 79,8 Jahre mit dem neuen proximalen Femurnagel versorgt. Mit einem standardisierten Protokoll (S.A.H.F.E., Standardised Audit of Hip Fractures in Europe) wurden neben demographischen Daten des Patientengutes intra- und postoperative Komplikationen erfasst sowie die Patienten beziehungsweise die Hausärzte durchschnittlich 6,57 Monaten nach Entlassung aus stationärer Behandlung angeschrieben. Die Rücklaufquote betrug 90,56%. Beobachtet wurden 11 Hämatome, drei erforderten weitere Therapien (in zwei Fällen Punktion, einmal die Revision in Lokalanästhesie mit Drainageneinlage). Es kam zu drei oberflächlichen und einem tiefen Wundinfekt, der mit einem erneuten Weichteileingriff zur Ausheilung kam. Intraoperativ kam es zu einem Materialfehler (Ausfransen der Traghülse) sowie zwei Bohrfehlern bei der distalen Verriegelung. Im postoperativen Verlauf konnte ein „cut-out“ eines Antirotationsstiftes gesehen werden. Schwerwiegend war das Entstehen einer Pseudarthrose, die die Revision mit einer zementfreien Endoprothese erforderte. Zur Nachuntersuchung wurden Mortalität, Mobilität, Schmerzen und Wohnortwechsel als Endpunkte definiert. Das überprüfte System hat sich in unserer Klinik außerordentlich bewährt und wird mittlerweile regelhaft bei instabilen Frakturen am coxalen Femurende eingesetzt.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die vorhandenen experimentellen und epidemiologischen Studien zum Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber elektromagnetischen Feldern und dem Krebsrisiko zusammenzustellen und zu bewerten. Dafür wurden mittels Medline – Recherche 165 Originalarbeiten und Übersichtsarbeiten analysiert. Die experimentellen Studien können die Frage, wie Krebs durch elektromagnetische Felder entstehen könnte, nicht beantworten. Es gibt allerdings vielversprechende Ansätze mit nachvollziehbaren Hypothesen, die in Zukunft eine Erklärung liefern könnten, wie z. B. die Melatoninhypothese oder den Ansatz, elektromagnetische Felder als Promotoren oder Copromotoren zu untersuchen. Die epidemiologischen Studien belegen keinen Zusammenhang zwischen nicht-beruflicher Exposition mit elektromagnetischen Feldern extrem niedriger Frequenz und Krebsrisiko, weder bei Kindern noch bei Erwachsenen. Im beruflichen Bereich dagegen gibt es Hinweise auf eine Korrelation langandauernder, gleichbleibender Belastung mit starken Feldern und einem erhöhten Leukämie- und Gehirntumorrisiko. Zukünftige Studien auf diesem Gebiet müssen diverse relevante mögliche Confounder berücksichtigen, die Exposition jedes Probanden am Arbeitsplatz und zu Hause muß gemessen werden, adäquate Poweranalysen zur Ermittlung der benötigten Fallzahlen sind unerläßlich. Zu den Auswirkungen hochfrequenter Felder gibt es nur wenige Studien. Die vorliegenden Ergebnisse geben keine Hinweise auf ein erhöhtes Krebsrisiko.

1. Einleitung Die Ureterabgangsenge ist eine in den meisten Fällen bereits kongenital angelegte, morphologische Abweichung des pyeloureteralen Übergangs, deren pathogene Bedeu-tung in jedem Alter klinisch manifest werden kann (Gillenwater 1991, Park und Bloom 1998). Es handelt sich hierbei um eine anatomische und/oder funktionelle Obstruktion. Die urodynamische Relevanz dieser Obstruktion unterliegt offensichtlich einer eigenen Entwicklung, sodass das rechtzeitige Erkennen und die Beseitigung des Abflusshinder-nisses vor dem Auftreten eines irreversiblen Funktionsverlusts der Niere von entschei-dender Bedeutung sind (Gillenwater 1991, Jacobs et al. 1979, Novic und Streem 1998). Lange Zeit war die offene Nierenbeckenplastik die Therapie der Wahl bei Ureterab-gangsengen. Der allgemeine Trend zu minimal invasiven Operationsmethoden hat in den achtziger Jahren neues Interesse für die bereits 1943 von Davis veröffentlichte Ure-terotomie geweckt (Van Cangh und Nesa 1998, Davis 1943). Dabei handelt es sich um eine komplette Inzision aller Wandschichten im Bereich des stenosierten Segmentes mit anschließender Ureterschienung. Die Entwicklung und Verbesserung der endoskopi-schen Instrumente und Operationstechniken erlauben heute einen endoskopischen, mi-nimal invasiven Zugang zum pyeloureteralen Übergang. Es wurden spezielle Endopye-lotomie-Katheter ent-wickelt, sowohl für den perkutanen Zugang bei der antegraden Pyelotomie (Perez et al. 1992, Van Cangh et al. 1994, Brannen et al. 1988, Van Cangh und Nesa 1998, Motola et al. 1993 A, Kletscher et al. 1995) als auch für den transu-rethralen Zugang bei der retrograden Endopyelotomie (Schwartz und Stoller 1999, Tawfiek et al. 1998, Faerber et al. 1997, Preminger et al. 1997, Nadler et al. 1996). Be-züglich der Langzeitergebnisse ist die Endopyelotomie derzeit der offenen Pyeloplastik noch unterlegen. Für die Patienten ist die Endopyelotomie jedoch mit einer sehr viel geringeren Morbidität und einem kürzeren Krankenhausaufenthalt verbunden (Brooks et al. 1995). Um die Erfolgsrate zu evaluieren, sollen nun Nachuntersuchungen von Patienten nach Endopyelotomien wichtige Informationen liefern.Die folgende Arbeit beinhaltet eine Fallstudie mit postoperativer Kontrolle von 33 Pati-enten, die mittels retrograder Endopyelotomie bei Ureterabgangsengen behandelt wur-den. Die Datenerhebung und Datenauswertung erfolgte teilweise retrospektiv, zum ü-ber-wiegenden Anteil jedoch prospektiv, begleitend zu Operationen und Kontroll-Untersuchungen im Klinikum München-Bogenhausen. Vor diesem Hintergrund soll letztlich die Frage beantwortet werden, ob und in welchen Fällen die retrograde Endo-pyelotomie die konventionelle Pyeloplastik in Zukunft ersetzen könnte.

Vergleichende Messungen und Bewertungen der thermophysiologisch relevanten Parameter an Probanden während des Sitzens auf belüfteten und unbelüfteten Fahrzeugsitzen