Die Cyberknife Radiochirurgie ist eine lokal ablative Behandlungsmethode für maligne Tumoren in verschiedensten anatomischen Lokalisationen. Die Implantation von Goldmarkern ist in den Fällen mit atemverschieblichen Tumoren für die Planung und Durchführung der Cyberknife Therapie mittels des Synchrony Tracking Systems notwendig. Wesentliche Endpunkte unserer Studie waren das technische Outcome, Komplikationen und die klinischen Ergebnisse der CT-Fluoroskopie gesteuerten, perkutanen Markerimplantation vor Cyberknife Radiochirurgie. Die retrospektive Analyse schloss 201 konsekutive Patienten mit 264 Tumormanifestationen ein, die sich der Markerimplantation an unserem Institut zwischen März 2006 und Februar 2012 unterzogen. Die prospektive Patientenbefragung umfasste 50 konsekutive Patienten, die sich zwischen September 2011 und Januar 2013 zur Behandlung vorstellten. Die retrospektive Auswertung umfasste die Markerimplantation in 111 Lungentumoren (42,1%), 105 Lebertumoren (39,8%), 22 Knochentumoren (8,3%), 18 Lymphknoten (6,8%), 6 Pankreastumoren (2,3%), und jeweils eine Metastase in der Milz und der Nebenniere (jeweils 0,4%). Die CT-Fluoroskopie gesteuerte Markerimplantation konnte mit einer hohen technischen Erfolgsrate (100%) durchgeführt werden, wobei in 55 Fällen (20,8%) selbstlimitierende Minor Komplikationen (geringer Pneumothorax, Hämorrhagie, Hämoptysen) und in 16 Fällen (6,1%) Major Komplikationen (Pneumothorax, systemische Reaktion auf das Lokalanästhetikum) mit prolongiertem Krankenhausaufenthalt auftraten. Die prospektiv begleitend durchgeführte Patientenbefragung zeigte durchschnittlich ein leichtes Schmerzempfinden der Patienten während der Intervention (entsprechend einem VAS-Score von 2,4), das innerhalb zwei Stunden nach Intervention deutlich abnahm (auf einen VAS-Score von 0,9). Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die CT-Fluoroskopie gesteuerte, perkutane Markerimplantation unter Lokalanästhesie in verschiedensten anatomischen Lokalisationen mit einer sehr hohen technischen Erfolgsrate und einer geringen Komplikationsrate durchgeführt werden konnte. Bei Lungentumoren kam es gelegentlich zu Pneumothoraces, die in den meisten Fällen selbstlimitierend waren und nur in wenigen Fällen mittels Thoraxdrainage therapiert werden mussten.

Der ischämische Schlaganfall mit Verschluss großer hirnversorgender Arterien in der vorderen und hinteren Zirkulation ist ein komplexes und schweres Krankheitsbild mit einer hohen Morbidität und Mortalität. Die etablierte medikamentöse Thrombolyse ist in vielen Fällen nicht geeignet, den klinischen Outcome der Patienten zu verbessern. Die retrospektive Auswertung der multimodalen endovaskulären, mechanischen Schlaganfallsbehandlung in Augsburg zeigt eine hohe angiographische Rekanalisationsrate bei einem vertretbaren Risikoprofil. Die erfolgreiche Rekanalisation (TICI 2b und 3) ist mit einem erheblich besseren klinischen Outcome bei Entlassung und einer deutlich verringerten Mortalität gegenüber einer vergeblichen oder unvollständigen Gefäßwiedereröffnung assoziiert. Mechanische Verfahren mit oder ohne Kombination mit einer i.v. Thrombolyse führen bei schweren Schlaganfällen mit dem Verschluss großer basaler Hirngefäße mit oder ohne begleitende extrakranielle Verschlüssen zu einem besseren angiographischen und klinischen Ergebnis als durch die intravenöse medikamentösen Thrombolyse allein. Auch die therapeutisch komplexeren sogenannten Tandemverschlüsse zeigen im Vergleich mit publizierten, lediglich medikamentös behandelten historischen Kohorten eine deutliche Verbesserung des Outcome bei ebenfalls ausreichend niedriger Blutungsrate trotz erforderlicher Gabe einer doppelten Thrombozytenaggregationshemmung. Die distale Aspiration, der Einsatz eines distal platzierten Intermediärkatheters oder die Verwendung eines proximalen Okklusionsballons mit Erzeugung einer Flussumkehr im Rahmen des Thrombektomiemanövers könnten die Rate der Thrombusdislokation in ein zuvor noch nicht betroffenes Gefäßterritorium verringern. Eine Optimierung der eigenen Abläufe sowie eine Verbesserung der Logistik mit Verkürzung der Zeit zwischen Diagnose im CT und Beginn der Angiographie vor allem in den Dienstzeiten ist unter der weiterhin gültigen Devise „time is brain“ unbedingt anzustreben. Inwieweit der Verzicht auf eine Intubationsnarkose und die Behandlung lediglich unter Analgosedierung dabei eine Rolle spielt, ist unklar und sollte durch weitere Untersuchungen geklärt werden. Weitere Studien insbesondere zur Verbesserung der Patientenselektion sind ebenfalls erforderlich.

Die exakten molekularen und zellulären Mechanismen, welche zu Initiation und Progression der Atherosklerose und letztlich zu den gefürchteten atherosklerotischen Folgeerkrankungen, hierunter Myokardinfarkt und Apoplex, führen, sind bis heute Gegenstand vielfältiger medizinischer und biochemischer Forschungsbemühungen und noch nicht vollständig geklärt. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde die funktionelle Rolle des Wachstumsfaktors Progranulin in der Progression der Atherosklerose in vivo in zwei Mausmodellen näher untersucht. Im Detail wurde analysiert, inwiefern Progranulin die Adhäsion und Einwanderung von Leukozyten steuert und die Ausbildung atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen beeinflusst. Auf dem Boden eines bereits etablierten und häufig angewandten Mausmodells der frühen Atherosklerose, nämlich der ApoE-defizienten Maus, wurde ein Doppel-Knockout-Mausmodell generiert, welches überdies auch eine Defizienz des Progranulin-Gens aufweist. Auf diese Weise konnte der Einfluss von Progranulin (PGRN) auf die Atherogenese herausgearbeitet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Defizienz von Progranulin einen erheblichen Einfluss auf die Atheroprogression nimmt. Im Doppel-Knockout-Stamm PGRN-/-ApoE-/- war, im Gegensatz zur Kontrollgruppe PGRN+/+ApoE-/-, eine erhebliche Akzeleration und Aggravation der Atherogenese zu objektivieren gewesen. Die PGRN-/-ApoE-/- - Mäuse zeichneten sich durch eine signifikant gesteigerte feste Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel atherosklerotischer Prädilektionsstellen in der Makrozirkulation der Arteria carotis aus. Darüber hinaus führte die Depletion von Progranulin zu einer übersteigerten Ausbildung atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen. Anhand eines weiteren Mausmodells, dem Cremaster-Modell, konnte der Einfluss von Progranulin auf die dynamische Leukozyten-Endothel-Interaktion in Mikrogefäßen des Musculus cremaster im Rahmen einer sterilen Inflammation untersucht werden. Hier führte die Defizienz von Progranulin zu einer ebenfalls signifikant gesteigerten festen Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel als Reaktion auf den inflammatorischen Stimulus. Ebenso konnte eine steigende Tendenz zum Rolling und zur Transmigration in das umgebende Interstitium im Vergleich zur Kontrollgruppe PGRN+/+ aufgezeigt werden. Für Progranulin konnte somit eine zentrale Bedeutung für die Initiation und Progression der Atherosklerose belegt werden: es wirkt nicht nur regulierend auf Rekrutierung und Adhäsion von Immunzellen ein, sondern entfaltet auch, nicht zuletzt durch seinen natürlichen kompetitiven Antagonismus am TNF-Rezeptor, antiinflammatorische und atheroprotektive Wirkungen. Aus der Erkenntnis der pathophysiologischen Bedeutung von Progranulin in der Atheroprogression könnte sich eine zukunftsträchtige und vielversprechende Grundlage für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieoptionen zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen ergeben.